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【Science】世界首次!上科大刘志杰华甜团队破解首个苦味

发布时间:2022-09-20 04:51:08 来源:华体会网页在线登录 作者:华体会永久网站

内容简介:  导读:自古以来,我国就有民以食为天的说法,烹饪饮食文化是人类文明史的重要组成部分,而味觉系统正是支撑饮食文化发展的重要自然基础。味觉是由存在于味蕾中的味觉受体介导产生的,人的味觉由酸、甜、苦、咸和鲜这五种基本味感组成。  其中,苦味、甜味和鲜味由G蛋白偶联受体(GPCRs)转导。味觉受体1型(TAS1R)家族有三个成员,它们结合在一起感知甜味和鲜味,而一个独特的2型家族(TAS2R)有助于感知苦味。由于大多数有毒物质具有苦味,因此苦味受体具有规避有害食物,防止中毒的重要作用。  苦味受体(type 2 bitter taste r...

  导读:自古以来,我国就有民以食为天的说法,烹饪饮食文化是人类文明史的重要组成部分,而味觉系统正是支撑饮食文化发展的重要自然基础。味觉是由存在于味蕾中的味觉受体介导产生的,人的味觉由酸、甜、苦、咸和鲜这五种基本味感组成。

  其中,苦味、甜味和鲜味由G蛋白偶联受体(GPCRs)转导。味觉受体1型(TAS1R)家族有三个成员,它们结合在一起感知甜味和鲜味,而一个独特的2型家族(TAS2R)有助于感知苦味。由于大多数有毒物质具有苦味,因此苦味受体具有规避有害食物,防止中毒的重要作用。

  苦味受体(type 2 bitter taste receptor, TAS2Rs)是味觉系统中比较特殊的一类受体,与其它GPCR的序列同源性低,因此被单独归类为class T亚家族。该受体家族的结构是GPCR结构生物学研究领域最后一块未被攻破的难关,至今仍未被解析。

  苦味受体TAS2R46,是一个广谱类苦味感知受体,可识别多种不同结构类型的苦味分子,包括马钱子碱、奎宁、夏至草素等。马钱子碱是从马钱子中提取的生物碱分子,具有抗炎镇痛等药用效果,但也有较大的毒性。据报道,马钱子碱是苦味受体TAS2R46最强的激动剂之一。除了口腔,苦味受体TAS2R46在呼吸道、肠道、脑和心脏等组织也有显著表达,被认为是哮喘的潜在药物靶点。但由于缺乏结构信息,苦味受体TAS2R46的配体识别模式、受体激活及信号转导机制等仍然未知,这极大限制了人们对苦味受体的功能研究以及相关的药物研发。

  Class T家族苦味受体作为GPCR家族中最后一个未被攻破的堡垒,原因是苦味受体主要表达在味觉细胞表面,以往的GPCR表达技术并不直接适用。经过不断尝试,研究人员设计了几种非常规方法克服了TAS2R46受体在昆虫细胞里表达量低及复合物组装困难等一系列难题,使用单颗粒冷冻电镜技术成功解析了马钱子碱激活及无配体(apo)两种状态下TAS2R46受体与下游信号蛋白复合物的结构,首次揭示了苦味受体独特的三维结构及调控机制:马钱子碱分子结合在TAS2R46的正构口袋中,有意思的是,该口袋呈漏斗状,保守氨基酸W88充当底座并与TAS2R46中马钱子碱的苯环形成π-π相互作用,以实现对多种苦味分子的快速识别。

  通过与其它激活态GPCR结构的比较,研究团队发现TAS2R46中存在一种新型激活开关(toggle switch),且该受体采取了一种非常独特的激活模式。同时,TAS2R46构象动态的胞外域表明该受体可能存在多种配体结合模式来实现其广谱的配体识别能力。更重要的是,研究团队还意外发现TAS2R46与下游特有的G蛋白味转导素(gustducin)嵌合体存在预结合(pre-couple)的相互作用模式,这与GPCR先被配体调控后再结合G蛋白的传统激活模式完全不同。研究团队认为,因为苦味受体肩负着保护人体免于中毒的预警任务,它们必须进化出高效监测食物中的大量味觉分子进而迅速将苦味信号传递至大脑的能力。苦味受体这种在配体识别、激活及信号传递中所采用的删繁就简机制很好地体现了生命活动中的大道至简。

  (A-B) 分别与马钱子碱(strychnine)结合 (A)和Apo状态 (B)的苦味受体TAS2R46与味转导素嵌合体的复合物电镜结构;(C)不同状态下TAS2R46的结构比较以及参与受体激活的关键结构域;(D)马钱子碱在TAS2R46里的结合口袋和与其相互作用的关键氨基酸。

  该研究填补了T类GPCR结构的空白,为探索苦味受体的结构和作用机制开创了新途径,未来还将促进针对苦味受体的化学感知和药物候选分子的探索。

  注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。